克莱恩费尔特综合征(Klinefeltersyndrome，简称克氏综合征)，又称先天性曲细精管发育不全、先天性睾丸发育不全综合症，年由美国麻省总院Klinefelter医生首次描述。克氏综合征是由于遗传自父方或(和)母方的一条或多条额外X染色体所致，最常见染色体核型为”47，XXY”，可见于80%～90%克氏综合征患者，因此又被称为克氏综合征标准核型；其余10%～20%克氏综合征患者为”46，XY/47，XXY嵌合型"、"48，XXYY"、"48，XXXY"以及结构异常的X染色体型"47，X，i(Xq)，Y"。克氏综合征以睾丸曲细精管进行性玻璃样变为主要特征的高促性腺激素性性腺功能减退症，包括睾丸硬小、类无睾症身材、男性乳腺发育、性功能障碍、不育，以及糖脂代谢紊乱、肥胖、骨质疏松、肌力下降、认知受损和精神心理问题等多种临床表现。
克氏综合征临床表现
一、婴儿期
多数患儿正常，部分患儿表现为小阴茎，可伴有某些先天性畸形，如腭裂、腹股沟疝、隐睾症和尿道下裂等。
二、儿童期
睾丸体积略小，下肢长度不成比例地增加，上部量与下部量比值降低；认知异常，并非智力水平整体下降，而是特殊领域缺陷，尤其是语言和执行能力，包括概念形成、阅读拼写、解决问题、任务切换和反应速度等能力的落后；认知异常导致的社交能力受限及心理、情绪异常。流行病学研究报道，"47，XXY"核型克氏综合征患者与普通人群相比，精神疾病(焦虑、抑郁、行为障碍和精神分裂症)的发生率较高。
三、青春期
大部分克氏综合征患者可有正常的第二性征发育进程，但睾丸体积并不相应增大，多4ml且质地较硬。典型患者可出现：身材较高(克氏综合征患者平均终身高比非克氏综合征男性高约2.5cm)，下肢细长(下部量上部量)，皮肤细嫩，声音较细，体毛和胡须稀疏；肌肉比例减少；约50%～80%患者出现双侧乳腺发育；智力发育正常或略低；大量生殖细胞迅速变性丢失。
四、成人期
雄激素缺乏症状逐渐加重，约70%克氏综合征患者在25岁左右即出现性功能障碍、胡须阴毛稀少、无精症等。性功能障碍表现为不同程度的性欲降低、勃起功能障碍、性高潮频率降低、早泄和射精延迟等。肌肉脂肪比例进一步失调，易发生肥胖、糖尿病、骨质疏松、肌少症及肌力下降、代谢综合征等代谢异常。国内研究数据显示，克氏综合征患者中代谢综合征的发病率约为30.8%，糖尿病发病率约为20.5%，糖耐量异常的发病率为7.7%。克氏综合征在青春期发育前可有正常的骨密度，但在25%～48%的成年患者中骨密度降低，6%～15%患有骨质疏松症。
克氏综合征的筛查与诊断
一、克氏综合征的筛查
推荐对以下人群进行克氏综合征的筛查：(1)生长、发育迟缓或小阴茎、小睾丸；
(2)语言、学习或阅读障碍；
(3)四肢比例失调，出现长臂和长腿；
(4)少精、无精或不育；
(5)伴有高促性腺激素性性腺功能减退症。产前诊断：(1)早孕期胎儿颈项透明层厚度增加；(2)早孕期血清游离人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)及妊娠相关血浆蛋白A水平异常升高；(3)中孕期孕妇血清甲胎蛋白(AFP)、β-hCG及游离雌三醇(uE3)等水平异常升高，可能与克氏综合征相关，建议行羊膜穿刺或绒毛取样进行细胞核型分析进一步诊断。二、克氏综合征的诊断
1．病史：
了解患者出生史，有无臀位产、足先露或肩先露等难产史，有无出生时窒息抢救史，生长发育曲线，学习成绩情况，有无青春期身高增长加速，胡须、喉结、变声、阴毛生长情况；有无青春发育延迟、阴茎勃起、遗精情况，以及有无隐睾手术史。
2．体格检查：
测量身高、上下部量、指间距、体重，计算体重指数，评定阴毛、外生殖器Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积(Prader睾丸计)，双侧乳腺发育情况。
3．辅助检查
(1)一般检查：肝、肾功能，血尿常规、血糖血脂等代谢相关指标。
(2)性激素测定：不同年龄阶段，性激素水平的诊断参考价值不同。
(3)染色体核型分析：外周血淋巴细胞染色体核型分析可明确诊断，通常G显带处理即可，必要时加做C显带或N显带。
(4)彩超：睾丸、前列腺、乳腺、心脏彩超。
(5)精液分析：几乎所有"47，XXY"核型患者的精液分析结果都为无精症。(6)睾丸活检：呈典型生精小管玻璃样变性、精原细胞丧失、Leydig细胞假瘤样增生。
(7)骨密度：推荐评估有无骨量减少或骨质疏松症。
克氏综合征的治疗
一、睾酮替代治疗
1．治疗时机：
推荐青春期开始时即启动睾酮替代治疗。这不仅可改善患者生活质量，同时可避免严重并发症。研究显示，青春期睾酮替代治疗可促进并维持男性第二性征、改善性功能、增加肌肉力量，提高骨密度并使其接近正常骨量峰值，并可改善患者心境及注意力，提高自我尊重及自我认可，进而减少及避免心理社会问题。另外，睾酮替代治疗还可改善性激素不足导致的轻度贫血。
2．剂型及剂量：
国外睾酮制剂类型较多，包括肌内注射制剂、口服制剂、皮下睾酮埋制剂、睾酮凝胶和经皮贴剂等。目前国内主要是肌内注射制剂以及口服制剂。
(1)十一酸睾酮针剂，每次～mg，每2～4周注射1次。可通过监测血清睾酮水平调整剂量及用药间隔，血清睾酮复查时间建议在两次注射中间。睾酮针剂吸收率高，使用方便，多数患者注射后血清睾酮水平可快速升高至正常范围内，但存在肌内注射痛苦；
(2)十一酸睾酮胶囊，起始剂量通常每天40～80mg，连服2～3周，根据复查的睾酮水平决定后续治疗剂量，长期维持剂量为80～mg(早晚分次服用，如不能均分，早上服用多的1份)。因服用后经肠道淋巴系统吸收，需随餐服用，进食含有一定量脂肪的食物有助于药物吸收，须将整个胶丸吞服，不可咬嚼。口服制剂可避免肌内注射痛苦，但药物吸收率偏低。需综合患者依从性及治疗目标选择T剂型。
3．疗程：
如无禁忌，建议长期维持睾酮替代治疗，以改善性腺功能，防治肥胖、糖尿病等性腺功能减退导致的代谢异常，并获得可能的心血管益处。
4．随访：
如患者临床症状改善且无明显不良反应，则应在治疗起始后3和6～12个月进行随访。随访内容应包括：身高、体重、第二性征、睾丸体积、血清LH、FSH、T、E2水平变化、睾丸超声。治疗前后3个月建议监测前列腺超声及前列腺特异性抗原(PSA)以排查前列腺病变，后续每年行1次相关检查；如同时患有骨质疏松，建议在治疗起始1～2年后行骨密度监测；应监测血常规确保血红蛋白及血细胞比容保持在正常范围内。
5．治疗禁忌：
(1)乳腺癌或前列腺癌；(2)前列腺可触及结节或质地坚硬；(3)红细胞增多症(血细胞比容50%)；(4)高黏血症；(5)未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；(6)严重下尿路症状；(7)心脏功能不全。
二、生育及生育能力保留
1．生育：
精液中未测得精子存在的克氏综合征患者，建议采用TESE术和ICSI技术达到生育或保留生育能力的目的。
对有保留生育能力的青少年克氏综合征患者，可加用来曲唑、阿那曲唑等常用芳香化酶抑制剂，可能增加取精术的成功率，与睾酮制剂同时使用最多24个月，或者直到完成精子储存或手术精子出为止。
2．TESE手术时机：
克氏综合征患者TESE的最佳年龄是16至35岁之间。
3．冷冻技术：
对青春早期精液中可测得精子及通过TESE手术获取睾丸组织或精子的克氏综合征患者，即使目前尚不存在生育需求，可考虑采用精液或精子样本的冷冻技术保留生育能力。
三、乳腺发育
30%～80%的克氏综合征患者存在乳腺发育，主要是由于血清T与E2水平比例失衡所致。
(1)药物治疗：研究显示口服雌激素受体拮抗剂芳香酶抑制剂(10mg3次/日)，可使乳腺明显缩小；
(2)手术治疗：若患者心理负担较重，建议青春期后行乳腺整形术。如乳腺发育与肥胖相关，建议通过控制饮食、增加运动、减重改善症状。
四、代谢管理
克氏综合征患者中，糖尿病及代谢综合征的发病率明显升高，需定期监测血糖，积极控制体重和其他代谢紊乱的高危因素，以减少长期代谢控制不良带来的危害。
五、心理咨询干预
因克氏综合征的疾病特点，患者确诊后推荐患者及亲属接受相应的心理疏导和疾病知识学习。
参与共识讨论的专家名单(按姓氏笔画排序)
王卫庆(上海交通大医院内分泌代谢病科)
王桂侠(吉医院内分泌科)
母义明(医院第一医学中心内分泌科)
吕朝晖(医院第一医学中心内分泌科)
乔洁(上海交通大学医医院内分泌科)
伍学焱(医院内分泌科)
刘伟(上海交通大医院内分泌科)
孙首悦(上海交通大医院内分泌代谢病科)
李静(中国医院内分泌科)
谷伟*(医院第一医学中心内分泌科)
张曼娜(医院内分泌科)
茅江峰(医院内分泌科)
赵家*(医院内分泌科)
秦贵*(医院内分泌科)
高洪伟(医院内分泌科)
温俊平(医院内分泌科)
窦京涛(医院第一医学中心内分泌科)
管庆波(医院内分泌科)
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