1型神经纤维瘤病是相对常见的遗传性疾病，患者易发生良、恶性肿瘤。近期LancetNeurology杂志发表综述，回顾了1型神经纤维瘤病相关肿瘤的临床表现、诊断以及多学科的治疗策略。[LancetNeurol.Aug;13(8):-43.doi:10./S-(14)-8.]
1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosistype1，NF1）是相对较为常见的遗传病；不分性别或种族，则全球的发病率为1/~1/。NF1型患者易发生中枢和周围神经系统的良、恶性肿瘤、以及其它部位的恶性病变。与NF1相关的肿瘤常见的包括：视觉通路的神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、恶性周围神经鞘瘤、胃肠道间质瘤、乳腺癌、白血病、嗜铬细胞瘤、十二指肠类癌瘤和横纹肌肉瘤（表）。
表1.NF1儿童和成人患者不同肿瘤的终生风险
终生风险
视觉通路神经胶质瘤
15%~20%
其它脑部肿瘤
增加多于5倍
恶性周围神经鞘瘤
8%~13%
胃肠道间质瘤
4%~25%
乳腺癌
增加约为5倍
白血病
增加约为7倍
嗜铬细胞瘤
0.1%~5.7%
十二指肠类癌瘤
1%
横纹肌肉瘤
1.4%~6%
年FrederichvonRecklinghausen首次描述了NF1，年NIH发表了正式的诊断标准（表2）。本篇综述将回顾NF1良、恶性肿瘤的特征，着重于肿瘤的诊断策略、监测和治疗。此外，本文还根据临床前药物研发的结果，强调了未来治疗的方向，评价了NF1相关恶性疾病基因工程小鼠模型的研究，最后探讨了NF1患者的临床试验。
表2.NIHNF1的诊断标准
具有下列临床特征两个及以上，就可诊断为NF1：
6个及以上的皮肤咖啡牛奶斑（最大直径：青春期前儿童0.5cm，青春期后成人1.5cm）
腋窝或腹股沟雀斑
2个及以上任何类型的神经纤维瘤或1个以上的丛状神经纤维瘤
2个或以上的Lisch结节（虹膜错构瘤）
1个特征性的骨损害（蝶骨大翼发育不良、长骨发育不良）
视路的神经胶质瘤
根据上述标准，直系亲属被诊断为NF1
一、遗传学和遗传检测
NF1为常染色体显性遗传病，由NF1肿瘤抑制基因的生殖系突变所致。NF1基因位于第17染色体长臂17q11.2，编码分子量为kDa的胞浆蛋白——神经纤维素蛋白（neurofibromin），该蛋白的部分作用为负向调控Ras原癌基因，而Ras是调控细胞生长的重要信号分子。基因突变的患者，体内每个细胞都含有一个突变无功能的NF1拷贝和一个功能正常的NF1拷贝。
尽管此病的许多临床特征从患者出生后就很明显，但形成肿瘤却需要某些细胞获得性NF1变异，完全丧失基因功能。
约有50%的NF1患者并无家族史，，此病为自发性基因突变。随着基因检测技术的发展，基因型-表现型的关系已经大量被研究。譬如，NF1基因微缺失的患者表现型更为严重，易在早年就出现神经纤维瘤、平均IQ较低、面部特征异常、发生恶性周围神经鞘瘤的风险增加。目前，NF1的诊断多采用临床标准，NF1基因检测只用于临床表现罕见或做生育决策之时。
二、非恶性的临床特征
1.色素异常
NF1的早期临床表现为咖啡牛奶斑，常在出生后2年内出现（图1）。多于5个皮肤咖啡牛奶斑（直径青春期前0.5cm或青春期后1.5cm），是NF1的诊断标准之一。这些皮损非恶性，日晒后变深，随着年龄的增长而变浅。对影响生活治疗的咖啡牛奶斑，可采用皮肤遮盖疗法。
腋窝和腹股沟雀斑是NF1另一个常见的临床特征，常在咖啡牛奶斑出现后，患者5~8岁时被发现；这些色素的异常是儿童患者次要的诊断性特征，也可见于皮褶处（如颈部和女性的双乳下方）。
Lisch结节是虹膜良性的黑色素细胞错构瘤，常于儿童5~10岁时被发现，几乎所有的NF1成人患者均有Lisch结节。裂隙灯最适宜于检查这些色素性皮损，Lisch结节并不损害视力或导致医疗问题。
图1.一名24岁女性NF1患者的咖啡牛奶斑，该患者已在幼年时被确诊。
2.神经纤维瘤
神经纤维瘤是良性的Schwann细胞瘤，不仅由瘤性的Schwann细胞组成，还包含有非瘤性的纤维母细胞、肥大细胞、巨噬细胞、内皮细胞、周细胞和神经周围细胞。神经纤维瘤有四种亚型：皮肤型、皮下型、结节型或弥散性丛状、脊髓型。
皮内神经纤维瘤出现在儿童期的晚期或青春期的早期，不会恶变；由于该肿瘤与肥大细胞富集相关，可引起局部瘙痒。若患者有成百数千皮内神经纤维瘤可导致严重不适感或毁容，此时可行外科整形手术切除。脊髓型神经纤维瘤可见于单个或多个神经根，患者存在感觉和运动障碍。
尽管神经纤维瘤常见于皮肤，表现为皮下、皮内或外生性肿块，但也可位于体内深部。NF1患者随着年龄的增长，神经纤维瘤越来越多；一些患者可能有许多的神经纤维瘤在深部而无临床症状，这些患者的肿瘤应该根据症状（如疼痛或功能缺损）和风险-受益分析评估进行切除。
3.丛状神经纤维瘤
NF1患者约有30%~50%有丛状神经纤维瘤，典型者在出生后出现，在青春期和成年早期可持续增长（图2），多数患者的丛状神经纤维瘤在10岁内增长最为显著。与皮肤型神经纤维瘤不同，丛状神经纤维瘤起自多个神经束膜，可沿着神经的长轴生长，还可延伸至周围的结构，导致剧痛和骨骼的破坏；最重要的是，丛状神经纤维瘤具有恶性变的风险。尽管对有症状的病灶进展手术切除是最佳的治疗选择，但有时在技术上无法做到。
图2.冠状位MRI显示，一名8岁NF1男孩体内的丛状神经纤维瘤（星号）。
丛状神经纤维瘤可采用化学疗法。在最近一项1期临床试验，评估了30名丛状神经纤维瘤患者采用聚乙二醇干扰素-α-2b（抗病*细胞因子疗法）的疗效，这些患者在招募时均显示病情有放射学进展，治疗后疼痛减轻（11/16名患者）、肿瘤体积减小（11/13）以及稳定（3/4）。相似的，另一项2期临床试验采用伊马替尼（酪氨酸抑制剂）治疗后，17%丛状神经纤维瘤患者的肿瘤体积，至少减小了20%。
目前一些研究正在验证生物靶向治疗的效果，包括哺乳动物雷帕霉素（mTOR）靶蛋白抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂。
4.骨骼畸形
NF1患者可出现骨骼异常，包括骨质减少、脊椎侧弯、蝶骨翼发育不良、先天性胫骨发育不良和假关节（图3）。更甚，患者生存时间比预期寿命减短，常有骨密度下降。在一项基于注册登记的NF1研究中，年逾40岁的患者骨折风险约增加了5倍；而在低于16岁的儿童中，该风险约增加了3倍。
此类患者必须改变生活方式，诸如增加运动锻炼、补充钙或维生素D等，有报道NF1患者维生素D水平较低。一项回顾性研究表明，与未补充维生素D的患者相比，维生素D水平维持在30μg/L以上的NF1患者，其骨密度丧失的程度显著减小。尽管该研究提示所有的成人患者都应做维生素D缺乏的筛查，及时补充维生素D，但仍然需要做前瞻性研究。
图3.NF1患者X线平片示骨骼异常：（A）一名11岁女孩，营养不良性脊柱侧弯；（B）一名10月大女婴，胫骨弯曲；（C）一名9月大女婴，胫骨假关节；（D）一名9岁男孩，髓内棒植入后形成胫骨假关节。
脊柱侧弯可影响10%~26%NF1患者，因此儿童期和青春期早期应每年做脊柱检查。弧度较小的患者可采用支具治疗；但重症患者需要手术稳定脊柱和胸壁的畸形，最小化对胸壁的紧缩限制力，保留肺功能。
纵向可延长的肋骨钛合金假体可用于减小畸形对肺的限制力，在临床试验中显示出潜力。一些营养不良性脊柱侧弯的NF1患者，弯曲弧度较大，手术的满意度差于弧度较小的患者。
蝶骨翼发育不良常表现为单侧骨缺损累及眶板和额骨。蝶骨翼变薄或缺如，有时可能与眼眶周围丛状神经纤维瘤有关，但也可为孤立性的骨畸形。这些缺损常见于无症状性的患者，体格检查可见患者双眼不对称、眼球突出或凹陷。
先天性胫骨发育不良常表现为下肢前外侧完全，X线平片上骨皮质变薄。如若婴儿出现下肢弯曲，则应迅速做X线检查。重复性骨折且不能愈合，可引起假关节形成，某些病例则需截肢，因此需要尽早转诊至儿骨科医师处治疗，避免不良结局。
5.心血管系统的异常
NF1患者可有多种心血管系统的异常，如先天性心脏病、血管病变和高血压。超声心动图显示，27%NF1患者存在心血管异常，其中肺动脉狭窄占50%。由于症状出现时才去就诊，因此这一异常的发生率远远被低估。所有NF1儿童患者都应做心脏检查，有心脏杂音的患者应进一步求诊于小儿心内科。
NF1相关的血管病变包括肾动脉和脑动脉狭窄、主动脉缩窄和动静脉畸形，这些异常的发病机制、临床谱及自然进程尚不明，但NF1基因功能的受损引起血管内皮细胞增殖和生长加快。
血管病变可累及动脉系统，导致脑血管疾病（如血管狭窄或扩张、动脉瘤或烟雾病）或肾动脉狭窄。NF1患者如若出现一个新的神经功能缺损，则应怀疑为脑血管病和脑肿瘤。此外，任何患者存在无法解释的高血压时，应进行肾动脉狭窄的评估。实验室检查（血清肌酐和电解质、血浆肾素和尿液分析）、影像学检查和血管造影十分重要。
尽管原发性高血压是NF1患者血压增高最为常见的病因，但其它的病因还可包括主动脉缩窄和嗜铬细胞瘤。这些异常部分是先天性的，但是否出生时就存在血管狭窄并不明确，需要进一步的研究。
6.神经认知功能缺损
神经认知功能缺损是NF1患者最为常见的临床表现。儿童患者应在早年做神经心理学筛查，学习障碍包括视空间和视运动功能缺损、语言障碍、精细和粗大运动的不足。此外，还可存在注意力缺失过动症、自闭症谱系障碍、行为异常和心理问题。
NF1儿童患者可从多学科治疗中受益，多学科治疗指教育专家、儿童神经心理学家、物理治疗师、言语治疗师和作业治疗师共同努力，最大化患儿的能力，最优化患儿的学业和社会表现。药物干预，如洛伐他汀、治疗注意力缺失过动症的药物（哌甲酯）等，可能对部分患儿有效。
三、神经系统肿瘤
1.视路和脑干的神经胶质瘤
约有15%~20%NF1患者存在低分化胶质瘤，近80%出现在视觉通路，15%出现在脑干，罕见于小脑、皮质和皮质下区域。视觉通路的胶质瘤（图4A）常见于低于7岁的NF1患儿。这些肿瘤以WHOI级胶质瘤（称为毛细胞星形细胞瘤）为主，病理上与非NF1患者的自发性胶质瘤难以鉴别。尽管许多视路胶质瘤无症状，但仍有半数可引起临床表现，最常见的为视力下降，一些患儿可出现性早熟。
图4.低级别的胶质瘤。（A）MRI显示一名4岁NF1男性患儿的左侧视神经胶质瘤（星号）。（B）MRI显示一名9岁NF1男性患儿的脑干胶质瘤（星号）。
鉴于NF1患儿视路胶质瘤发生的频率，所有13岁以下的患儿都必须每年做眼动学检查；除非患儿不能完成眼科检查或无法做视敏度测量，否则不推荐做MRI筛查。对于视胶质瘤的发现，目前推荐在第一年进行4次眼科和MRI检查，之后2~3年逐渐延长检查的间隔时间，倘若标准视觉评估中视敏度两条线检查下降（如Snellen图），则患儿需要转诊至儿科神经肿瘤专家进行治疗。
由于视路胶质瘤可引起永久的神经损伤，因此不适宜外科治疗。多数有症状的患者，一线治疗为卡铂联合长春新碱化疗，其它联合化疗方案也有应用，但尚无随机试验支持化疗方案中何种药物更佳。不推荐NF1患者做颅脑放疗，因为该群体易于发生二次恶性肿瘤、血管异常和神经心理学障碍。
除视路之外，脑干是NF1胶质瘤患者好发部位。与视路肿瘤相似，脑干胶质瘤（图4B）常为毛细胞星形细胞瘤，但常出现在10岁左右。患儿就诊时伴有颅内神经病变、嗜睡、步态不稳或头痛。卡铂或长春新碱化疗常用来治疗临床进展性肿瘤以及患儿其它低级别的胶质瘤。
2.胶质母细胞瘤
根据一些病例报道和小型回顾性研究，NF1患者出现其它脑部肿瘤的风险至少增加了5倍，包括WHOIV级星形胶质细胞瘤（胶质母细胞瘤）。胶质母细胞瘤常见于年轻成人，预后极差。治疗与自发性胶质母细胞瘤相似，瘤体切除后辅助放疗和化疗（口服替莫唑胺）。
3.恶性周围神经鞘膜瘤
恶性周围神经鞘膜瘤，也称为神经纤维肉瘤或神经源性肉瘤，是Schwann细胞源性肉瘤的一种亚型。该肿瘤占全部软组织肉瘤的3%~10%，在NF1患者中占较大比率。恶性周围神经鞘膜瘤的一般人群和NF1患者中的患病率分别为0.%和0.1%，NF1患者发生该病的终生累积风险约为8%~13%。
恶性周围神经鞘膜瘤可见于体内各处，已有丛状神经纤维瘤的部位，发生该病的风险增加了20倍；其它风险因素包括放射治疗史、整个NF1基因胚系突变（微缺失）。
NF1患者若主诉有剧痛或疼痛难以控制、已有的丛状神经纤维瘤快速增大、肿瘤质地改变（由软变硬）或新的神经功能缺损，则应立即评估是否存在恶性周围神经鞘膜瘤。MRI有助于确定肿瘤的位置和大小，但无法鉴别肿瘤的良恶性。在过去十年中，新兴的1?F-FDG-PET葡萄糖代谢检查，对发现恶性周围神经鞘膜瘤具有较高的敏感度和特异度。（图5）。
穿刺活检可受样本偏倚的影响，令临床医师无法自信的确诊为恶性周围神经鞘膜瘤。此外，疑似恶变的患者应该接受转移癌的检查（如肺部、骨骼）。考虑到恶性周围神经鞘膜瘤具有进展性的特点，患者应接受包括神经病学家、放射学家、外科医师、肿瘤医师和肿瘤放疗专家在内的多学科治疗团队的评估和管理。
图5.1?F-FDG-PET影像显示，一名24岁NF1女性患者（A）和一名29岁NF1男性患者（B）的恶性周围神经鞘膜瘤（星号）。
手术是恶性周围神经鞘膜瘤唯一的根治疗法，但手术切除后，患者的5年总体生存率较差，该病是NF1患者主要的死因。研究提示，生存率已开始增加，尤其是女性患者；然而这种增加可能是由于对恶性周围神经鞘膜瘤认识和早期确诊的增多。
尽管放疗可延迟肿瘤复发，但并不能改变死亡的时间。辅助化疗仍有争议，一些病例中手术切除前行新辅助化疗，然而这类应用尚未广泛开展，目前针对恶性周围神经鞘膜瘤NF1患者进行化疗的临床试验正在展开。对于与转移瘤的患者，蒽环霉素单药治疗是目前应用最多的姑息疗法。
四、非神经系统肿瘤
1.胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤源自间充质细胞，可见于胃肠道任何部位。与普通人群相比（60岁），NF1相关的胃肠道间质瘤患者较为年轻（平均年龄50岁），95%的患者无症状。此外，有胃肠道间质瘤的NF1患者，与普通人群相比，出现多发性肿瘤的几率更高。
最常见的症状为腹痛、出血、肠穿孔和肠梗阻。胃肠道间质瘤可在影像学检查、手术切除其它肿瘤时偶然被发现，也可因出现临床症状而被确诊。
普通人群中，胃肠道间质瘤与KIT、PDGFRA跨膜受体的表达增加有关，这些酪氨酸激酶受体的激活促进了细胞的增殖，是伊马替尼治疗的科学依据。相反，NF1患者胃肠道间质瘤并不过表达KI或PDGFRA，限制了伊马替尼在此人群中的应用。目前，NF1相关胃肠道间质瘤的唯一治疗方案是手术。针对转移癌的其它酪氨酸受体抑制剂（如舒尼替尼）的临床试验正在开展中。
2.乳腺癌
NF1患者乳腺癌的发生风险增加了5倍，主要累及年逾50岁的女性。此外，有乳腺癌的NF1女性患者，死亡率高于普通人群的乳腺癌女性患者。
尽管发表的研究纳入了少量的患者，但NF1患者乳腺癌的相对风险与有乳腺癌家族史的人群相似。30~49岁的NF1女性患者，应尽早行钼靶X线或MRI检查；然而在推荐此类人群的乳腺癌筛查之前，需要进行大型前瞻性研究。目前，NF1相关的乳腺癌治疗与普通人群的乳腺癌治疗相同。
3.白血病和淋巴瘤
NF1患儿发生髓性白血病的风险与普通儿童相比，增加了至少7倍；慢性粒单核细胞白血病、幼年型粒-单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和非霍奇金氏淋巴瘤的患病率亦有增加。然而，这些肿瘤在NF1患者中较为罕见。
此外，尚无证据支持NF1相关白血病和普通人群白血病预后之间存在差异。NF1相关白血病的治疗与普通人群白血病相同。
4.嗜铬细胞瘤
嗜铬细胞瘤，是肾上腺髓质或交感神经系统其它部位的肿瘤，可分泌儿茶酚胺，在NF1患者中发生率增加，约为0.1%~5.7%，普通人群发生率为0.%~0.%。NF1相关患者的起病的年龄（常为40~50岁）与自发性患者相似。疑似嗜铬细胞瘤的NF1患者，常出现无法解释的高血压、头痛、面部潮红、出汗或心悸。
诊断需要联合影像学检查（胸腹部CT/MRI，若CT阴性则间碘苄胍扫描、生长抑素显像）以及生化评估（如尿中儿茶酚胺水平）。如病灶可切除，则手术可治愈；对于无法切除或转移癌的患者，则可化疗或采用碘-间碘苄胍放射药物治疗。
5.十二指肠类癌
十二指肠类癌是源自胃肠道内分泌细胞的神经内分泌肿瘤，据报道NF1患者发生率为1%，最常见的部位为十二指肠壶腹部，因此患者常有*疸和非特异性腹痛。此病常见于年轻的NF1患者。
十二指肠类癌的诊断需要临床联合影像学检查（如胸腹部和骨盆CT、生长抑素成像、内镜超声或内窥镜）以及尿、血浆5-羟色胺和嗜铬粒蛋白A水平。
如有可能，应行手术切除；不能切除以及转移癌的患者一般予以生长抑素类似物治疗或化疗。
6.横纹肌肉瘤
横纹肌肉瘤是非神经源性肉瘤，由来源于神经嵴的蓝染小圆形细胞组成，NF1患儿此病的发生风险增加了20倍。横纹肌肉瘤多表现为可触性团块，治疗为手术切除，辅助化疗和放疗对部分患者有效。
五、小结和展望
在过去15年间，我们发现、严重和向临床转化基础实验的能力取得了长足的进步，已建立了许多NF1相关恶性病的基因工程小鼠，藉此评价疗效。尽管这些模型尚有缺陷，但在临床试验的设计和实施中已被证实十分有用。
在发现NF1是Ras负向调控因子后，一些临床前研究显示，在NF1缺失小鼠中，Ras下游靶点的抑制可减轻NF1缺失肿瘤细胞的生长。譬如在NF1基因工程小鼠研究中，雷帕霉素类似物（如依维莫司）和MEK抑制剂可有效治疗NF1相关丛状神经纤维瘤。亦有评价雷帕霉素类似物和趋化因子受体抑制剂治疗NF1相关胶质瘤和恶性周围神经鞘膜瘤的研究。
视觉通路胶质瘤和丛状神经纤维瘤的基因工程NF小鼠模型显示，非癌性基质细胞（肿瘤微环境）对肿瘤的发生和生殖具有重要作用。
NF1表达缺失的Schwann细胞和星形胶质细胞前体本身并不足以发生肿瘤，而在Nf1+/?小鼠（NF1患者的基因型）中确可相应的形成神经纤维瘤和视路胶质瘤。进一步的研究提示，在NF1基因工程小鼠中，基质细胞类型对小胶质细胞和肥大细胞具有强制性的作用，参与视路胶质瘤和丛状神经纤维瘤的发生和维持。
肥大细胞是丛状神经胶质瘤生长的重要的微环境驱动因子，在临床前实验中，伊马替尼可抑制NF1小鼠c-kit的功能，阻碍肿瘤的生长，人群的临床试验也证实了此效应。
尽管Nf1基因工程小鼠的研究带了希望，但未来的研究需要促进将这些阳性发现向人群临床试验进行转化。因此，临床前的反应标准应该联合放射学反应显著、效应的持续时间以及肿瘤缩小的程度等指标，还要考虑药代动力学与药效动力学确保在患者中应用的成功。
随着神经纤维瘤临床试验协作组（NFCTC）的建立，NF1相关恶性疾病的大规模治疗性临床试验可以更有效率的开展。
到目前为止，NFCTC已启动了数个临床试验，包括：索拉非尼治疗NF1相关丛状神经纤维瘤（NCT），贝伐单抗和依维莫司治疗恶性周围神经鞘膜瘤（NCT），依维莫司治疗进展性NF1相关胶质瘤（NCT），MEK抑制剂治疗儿童不可手术的NF1相关丛状神经纤维瘤（NCT），MEK抑制剂治疗NF1基因突变、RAS、RAF或MEK激活的肿瘤（NCT）。
从分子和细胞学的观点看，NF1患者的肿瘤为异质性，因此表现出具有不同细胞类型和生长调控通路的复杂性癌症。随着临床前NF1小鼠模型的出现，随着我们对神经纤维瘤信号通路的不断认知，随着快速评价药物的临床试验的发展，我们已经看到了治疗NF1相关肿瘤患者的曙光。